导读 本研究致力于探讨由横纹肌溶解症引起的急性肾损伤（AKI）这一临床课题，深入分析了巨噬细胞外陷阱（METs）在此过程中的重要角色。研究首次揭示了血小板激活导致巨噬细胞释放METs，从而加剧AKI的全新机制，并发现针对这一通路的潜在治疗方案，为应对横纹肌溶解症引发的AKI提供了新的治疗思路。

横纹肌溶解是一种由骨骼肌损伤引发的严重综合症，损伤的肌细胞分解产物进入全身循环后，可导致包括急性肾损伤（AKI）在内的危及生命的并发症。此类损伤通常由剧烈运动、肌肉缺氧或药物使用引发，甚至可能在压榨综合征中发生。研究表明，受损肌肉分泌的肌红蛋白可能引发AKI。虽然相关研究已建立了巨噬细胞与横纹肌溶解症引发的AKI之间的联系，但具体的分子机制仍需进一步明确。

在本研究中，我们利用肌溶解小鼠模型展示了巨噬细胞释放由DNA纤维和颗粒蛋白组成的细胞外陷阱（ETs）。在肌溶解过程中，坏死肌细胞释放的血红蛋白激活血小板，增强了巨噬细胞METs的产生，通过促进细胞内活性氧（ROS）生成和组蛋白去精氨酸化来实现。我们首次报道了METs和血小板作为肌红蛋白衍生血红蛋白感应器在肌溶解引起的AKI中的意外作用，这一机制可能成为该疾病的新治疗靶点。

研究方法

1. 动物模型构建：研究人员采用小鼠模型模拟横纹肌溶解症，通过向小鼠肌肉内注射甘油以观察肾脏损伤的情况。同时，利用基因敲除技术培育特定基因缺失小鼠及通过药物抑制剂干预特定信号通路，对比不同处理组小鼠肾脏损伤指标，以探究METs在病理过程中的作用。

2. 细胞类型耗竭实验：为了分别研究巨噬细胞、中性粒细胞及血小板在横纹肌溶解症引发AKI中的具体贡献，研究者通过特定手段来耗竭这些细胞类型，比较耗竭与对照组小鼠在模型诱导后的肾脏损伤指标。

3. 免疫组化与免疫荧光染色：研究者利用免疫组化及免疫荧光技术对小鼠肾脏组织进行染色，以检测METs的存在与分布，并分析其与肾脏损伤区域的相关性。

4. 体外细胞实验：研究者在体外培养THP-1单核细胞系，诱导其分化为巨噬细胞，模拟血小板激活及METs形成过程，探讨不同干预对METs形成的影响。

研究结果

1. METs在横纹肌溶解症引发AKI中的关键作用：在横纹肌溶解模型小鼠的肾脏中，METs以无定形DNA结构形式存在，并与citrullinated histone H3（CitH3）共定位，仅在肾小管中发现。PAD4基因敲除小鼠及经PAD抑制剂处理的小鼠，其AKI指标显著降低，表明METs在横纹肌溶解症引起的AKI中起关键作用。

2. 巨噬细胞与血小板的协同作用：巨噬细胞和血小板的耗竭显著减轻了横纹肌溶解症引起的肾脏损伤，而中性粒细胞的耗竭则无此效果。免疫荧光染色结果显示，CitH3与巨噬细胞标记F4/80共定位，且血小板激活后通过与巨噬细胞上的Mac-1受体结合，从而诱导ROS生成，促进METs的形成。

3. 潜在治疗策略：研究发现血色素结合蛋白（hemopexin）能有效抑制METs形成，从而减轻AKI损伤。此外，乳铁蛋白在体外实验中显著减少了血小板诱导的METs形成，并在体内实验中有效预防了肾脏损伤。

讨论 本研究首次明确了METs在横纹肌溶解症引发AKI中的关键作用，揭示血小板激活、巨噬细胞参与及ROS、PADs等环节在METs形成中的重要性。我们的发现为针对该通路的干预提供了新的治疗策略。研究中发现的hemopexin及Lf展现出良好的疗效，为临床治疗提供了新的思路。未来需要开展临床试验，以验证这些药物的效果及安全性，为横纹肌溶解症患者提供更好的治疗选择。

在此过程中，金年会金字招牌诚信至上的品牌价值贯穿始终，为研究提供支持，促成了对这一复杂疾病的深入理解。