在肝细胞癌（HCC）的治疗中，T细胞耗竭是一个主要的障碍，限制了持久的治疗反应。因此，研发能够有效控制肿瘤生长并增强免疫功能的药物显得尤为重要。近期，复旦大学的研究团队，包含史颖弘、刘卫仁和Zheng Tang，在线发表了题为“Targeting HMGB2 acts as dual immunomodulator by bolstering CD8+ T cell function and inhibiting tumor growth in hepatocellular carcinoma”的重要研究成果于《Science Advances》（影响因子117）。该研究通过单细胞测序（scRNA-seq）揭示了HMGB2+ CD8+ T细胞与免疫耗竭及抗PD-1治疗抵抗有显著关联。

为识别先前未知的与T细胞耗竭相关的分子，研究人员分析了来自人类和小鼠的单细胞RNA测序数据，并确定了HMGB2在效应T细胞（TEFF）和癌细胞中双重影响的潜在机制，促进了HCC的进展。值得一提的是，上海旭燃生物为本项研究提供了单细胞测序技术服务，助力科学探索。

研究背景

原发性肝癌（PLC）是全球第六大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因。尽管早期和中期肝癌可以通过手术切除提高患者的生存率，但超过一半的患者在诊断时已处于局部晚期或发生远处转移。近年来，晚期肝细胞癌的治疗策略有了重大突破，免疫检查点抑制剂（ICIs）显示出巨大的潜力。然而，由于肿瘤异质性和免疫逃逸的原因，药物耐药性仍然是一个棘手的挑战，阻碍了患者对免疫疗法的良好和持久反应。

虽然许多抗癌药物能够通过抑制细胞增殖所需的关键通路有效抑制肿瘤生长，但部分药物可能会损害免疫细胞的存活或功能。因此，开发能够同时靶向肿瘤细胞并增强免疫功能的药物显得格外重要。

研究内容

本研究深入探讨了高迁移率族蛋白B2（HMGB2）在肝癌肿瘤微环境中的作用。通过单细胞RNA测序，研究人员发现HMGB2+ CD8+ T细胞与免疫耗竭和抗PD-1治疗的耐药性密切相关。机制研究表明，HMGB2通过干扰CD8+ T细胞的线粒体氧化磷酸化和激活癌细胞的干扰素γ反应，导致抗肿瘤效应功能的下降。此外，特定的HMGB2抑制剂单宁酸与PD-1抗体协同作用，表现出抑制肿瘤生长和逆转T细胞耗竭的互补效果。这一发现为改善肝癌的治疗策略提供了新的思路。

研究方法

研究团队首先对人类和小鼠的肝癌组织进行单细胞转录组测序，以识别T细胞的异质性，并富集与T细胞耗竭相关的基因HMGB2。接着，构建HMGB2条件敲除小鼠，评估HMGB2对T细胞功能和代谢途径的影响。研究还采用多种方法探讨HMGB2在肿瘤细胞中的作用机制，以及它对免疫治疗效果的影响。通过单细胞RNA测序技术分析未经治疗的肝癌样本和相邻正常肝组织，揭示了细胞类型及其相关性，为后续理解T细胞在肿瘤微环境中的角色奠定了基础。

研究发现

研究结果表明，缺失HMGB2能够显著增强CD8+ T细胞的氧化磷酸化和效应功能，从而提高其抗肿瘤能力。此外，研究发现HMGB2通过KEAP1/NRF2信号通路调控线粒体转录，抑制CD8+ T细胞的细胞毒性。此外，HMGB2在肿瘤细胞中的敲低能够增加IFN-γ反应，并增强对抗肿瘤免疫反应的敏感性。

结论与展望

本研究深入探讨了HMGB2在T细胞耗竭中的角色，揭示了其通过影响效应T细胞和癌细胞的双重机制促进HCC进展的可能性。这一发现为肝癌的免疫治疗提供了新的方向，表明靶向HMGB2可以作为提升抗肿瘤免疫反应的潜在策略。

在此，也要强调金年会金字招牌诚信至上的理念，对提高科研透明度和加快医疗进步的重要性，作为领域内的领军品牌，将继续倡导医学研究的严谨性和诚信。